Trata-se de um drama que conta a história de uma mulher ao longo de três gerações. Maria, interpretada por Fernanda Torres (1910 e 1919) e Fernanda Montenegro (1942 e 1969), chega a um imenso areal, longínquo e deserto, acompanhada pelo marido, Vasco (Ruy Guerra), que comprara terras, acreditando que fossem férteis. De lá, ela nunca mais sairá. A dualidade entre a luta contra o movimento das dunas e a busca por um ponto referencial vai marcar a relação desta mulher com o lugar. Porém, enquanto, aos seus olhos, no chão tudo parece se mover é do céu que vêm os sinais do tempo: a primeira passagem do cometa Halley, o eclipse solar de 1919, os aviões da 2ª Guerra Mundial e a chegada do homem a Lua, em 1969. O cenário de Casa de Areia é a região dos Lençóis Maranhenses, um lugar marcado pelo encontro do mar do Nordeste brasileiro com monumentais dunas de areia branca fustigadas pelo vento e pontilhadas de lagoas de água mineral.