La película cuenta la historia de Harry Goldfarb (Jared Leto), su madre Sara Goldfarb (Ellen Burstyn), su novia Marion Silver (Jennifer Connelly) y su amigo Tyrone C. Love (Marlon Wayans). La historia se divide en tres estaciones: verano, otoño e invierno.
La historia comienza en verano con Sara, una viuda que vive en un apartamento de Brighton Beach, Brooklyn. Sara pasa la mayor parte del tiempo sentada frente al televisor viendo infomerciales. Su otro entretenimiento es la comida, la cual la ha dejado (según ella) con sobrepeso. Su hijo Harry solo va a su apartamento para vender el televisor, de esta manera financia su adicción a la heroína.
Cuando recibe una supuesta llamada del estudio televisivo Malin & Block, su vida cambia completamente. Ella cree que fue invitada al programa de televisión que siempre ve. Sara comienza una dieta, con el fin de volver a ponerse su vestido rojo, el cual utilizó en la graduación de Harry. Sin embargo, la dieta no la convence y comienza a tomar anfetaminas para acelerar el proceso. Harry se da cuenta del nuevo comportamiento de su madre (una especie de euforia y bruxismo) y le pide que deje de tomar las pastillas. Sara le explica que la muerte del padre de Harry la afectó demasiado, y que bajar de peso se ha convertido en la única razón de vivir para ella.
Mientras tanto, Harry y Tyrone comienzan a trabajar como narcotraficantes. Harry y Marion planean abrir una tienda con el dinero que ganen para vender sus diseños. Tyrone, por otro lado, ve este éxito como una oportunidad para salir de la dura vida en las calles.
Cuando llega el otoño, Sara se convierte más dependiente de sus pastillas y duplica su dosis, con lo que comienza a alucinar. En algunas alucinaciones se ve como invitada del programa de televisión.
Por otro lado, Tyrone es arrestado, mientras que Brody, quien les suministraba la droga, es asesinado por una banda rival. Harry y Marion utilizan el dinero ahorrado para sacar a Tyrone de la cárcel. Con el pasar de los meses, se hace más difícil el comercio de drogas sin alguien que las suministre. Además, la relación entre Harry y Marion empeora cuando se olvidan de sus planes futuros por falta de droga.
Tyrone recibe información sobre un cargamento de droga que llegaría en Navidad, por lo que decide ir junto a Harry para comprar. Cuando llega, se inician unos disturbios y el distribuidor huye junto a la droga. Mientras tanto, Marion destruye sus diseños y algunos objetos de la casa como resultado de un síndrome de abstinencia.
Sara, quien ha aumentado sus dosis de pastillas, sufre alucinaciones cada vez más intensas. En sus visiones, el presentador del programa, e incluso una imagen de ella misma, se burlan de su estado. Además, ve cómo el refrigerador intenta atraparla. Sara sale de su casa en dirección al estudio de televisión para saber por qué aún no la han llamado.
Durante el invierno, Harry y Tyrone viajan a Florida, con la esperanza de encontrar drogas de manera más fácil. Harry descubre que su brazo se ha infectado debido a las inyecciones que se aplicaba. Cuando el estado de salud de Harry empeora, deciden ir a un hospital para recibir ayuda. El doctor se da cuenta de la adicción que sufren ambos y llama a la policía.
Mientras tanto, Marion visita a Big Tim (Keith David), quien le entregará droga a cambio de sexo. Tras recibir la heroína, Big Tim le informa de una fiesta el domingo, donde podrá recibir más droga.
Sara es hospitalizada tras ir al estudio de televisión. En el hospital es atendida de manera indiferente por los funcionarios. Un doctor intenta comunicarse con ella, pero es incapaz de formular frases coherentes.
El clímax de la historia muestra cómo los sueños de cada personaje colapsan. El brazo de Harry es amputado debido a que su infección se transformó en gangrena; Sara recibe una terapia de electroshock que termina alejándola de la realidad; Tyrone permanece en la cárcel, donde debe trabajar y recibir los insultos de los guardias; y Marion va a la fiesta de Big Tim, donde practica sexo con otra mujer mientras un grupo de hombres las rodean.