Casshern narra la historia de un futuro cercano en el que, después de 50 años de cruentas batallas, las naciones europeas son dominadas por Oriente. Un científico especialista en genética presenta ante los líderes de su país su más reciente descubrimiento: las neo células. Una fórmula capaz de regenerar aquellas partes dañadas del cuerpo humano, llegando incluso a mejorarlas. El descubrimiento es rechazado por sus colegas científicos y abrazado por el ejército, que pretende crear un regimiento invencible que acabe con la resistencia. Sin embargo, el resultado del experimento serán los NEO SAPIENS, soldados que han caído en combate y que pretenden vengar a sus hermanos desaparecidos y eliminar así a los seres humanos. Para ello tendrán que enfrentarse a CASSHERN, hijo del científico creador de los neo sapiens, quien muriese en la guerra y reviviera gracias a las neo células..