La trama se desarrolla en Liberty City, 3 años antes de la historia de GTA 3. El protagonista es Antonio "Toni" Cipriani, el cual regresa a la ciudad tras un tiempo afuera, al volver, tendrá como primer jefe a Vicenzo y se reencontrará con su madre. En el juego recibe tareas de contactos tales como Salvatore Leone, el jefe de los Leone, familia para la que trabaja Toni, de Donald Love para ayudarlo a ser alcalde, de León McAffrey que le ayudará a deshacerse de los Sindacco y de los Forelli, de Maria Latore la esposa del Don, de una mujer llamada Toshiko que quiere vengarse de su esposo y de 8 Ball, el cual en una misión ayuda a Toni y a Donald a volar Fort Staunton. Uno de los requisitos para completar el juego al 100% es recoger los 100 paquetes ocultos del juego. Además, cada vez que se recogen 10 paquetes, se dispondrá de un arma nueva en el piso franco, desde una simple pistola a un poderoso lanzacohetes.