El paso del tiempo puede ser un camino complicado. También lo es para la joven Riley Anderson cuando, con sólo 11 años, tiene que dejar atrás su vida en el Medio Oeste y mudarse a San Francisco. Como el resto de las personas, la vida de Riley se guía por sus emociones: Alegría, Miedo, Ira, Asco y Tristeza. Todas ellas viven en el Cuartel General, el centro de control dentro de su cabeza desde donde ayudan y dirigen los comportamientos de la chica en su día a día.
Aunque Alegría intenta dominar los sentimientos para mantener a la niña en un estado de felicidad, Tristeza comienza a cambiar las cosas y a hacer que la melancolía se extienda. Una serie de sucesos hace que las dos emociones salgan accidentalmente del Cuartel General y viajen por la mente de Riley mientras tratan de encontrar el camino de vuelta.