Leonard (Johnny Galecki) y Sheldon (Jim Parsons) son dos cerebros privilegiados que comparten piso. Aunque los dos, doctores en Física, son capaces de calcular las probabilidades de existencia de otros mundos, no saben cómo relacionarse con los demás, especialmente con las chicas. Penny (Kaley Cuoco), una vecina recién llegada, es el polo opuesto a los dos amigos, de modo que su llegada altera la tranquila vida sentimental de Leonard y el desorden obsesivo-compulsivo de Sheldon.