Se confirmó la cuarta temporada de la serie el 21 de marzo de 2007. Asimismo se confirmó que Isaiah Washington dejará de participar en la serie a raíz de un comentario homófobo dirigido a su compañero de reparto T.R. Knight, que es homosexual.
En esta temporada, Meredith Grey, Cristina Yang, Izzie Stevens y Alex Karev pasan a ser residentes del Seattle Grace, mientras que George tendrá que volver a hacer el curso de interno ya que suspendió el examen. A George le acompañará Lexie Grey, nueva interna y media hermana de Meredith que creará problemas, al principio, entre Meredith y Derek.
Seguirá el triángulo Izzie, George y Callie. Donde por fin sabremos el destino de Izzie con George.
Ava / Rebecca Pope volverá esta temporada para irrumpir de nuevo en la vida de Alex.
Tras ser abandonada por el Dr. Burke, Cristina entrará en una pequeña crisis de la que intentará salir.
Edward Herrmann es el nuevo fichaje de Anatomía de Grey, para la 4ª temporada. Como mínimo participará en 3 episodios. Interpreta al interno más viejo del mundo, incomodando a los jóvenes residentes.
