La serie consiste en la lucha por sobrevivir de un adolescente superdotado llamado Malcolm (Frankie Muniz), en medio de una familia de clase media baja estadounidense. El tema de los episodios varía mucho, desde simples exámenes en la escuela, feroces batallas entre los miembros de la familia a episodios en los que Malcolm se debate entre la niñez y la adolescencia, lo cual lo confunde aún más. Cada situación le enseña a sobrevivir y valiosas lecciones que aprende siempre por las malas. Aunque Malcolm es el protagonista, la história no gira alrededor de el de forma exclusiva. Por lo general los episodios se dividen en conflictos personales de todos los protagonistas. Hal tiene una mente en constante actividad y por esa razón siempre tiene algo en que ocuparse, Dewey y Reese también enfrentan desafíos distintos y Malcolm desarrolla su historia en la escuela o en casa con Reese planeando algo. Por esta razón, un episodio puede tratarse de algún problema de Malcolm pero a su vez, su padre y sus hermanos se enfrentan a situaciones inverosímiles, Lois por lo general tiene que controlarlos a todos y de alguna forma, es la encargada de administrar justicia. En un principio, la familia se muestra como una familia de clase media-media, pues tienen suficiente dinero para sostenerse aunque estan privados de lujos. Conforme avanza la serie, Malcolm y Reese tienen que trabajar y darle todo el dinero a su madre, apesar de eso viven en quiebra, pues Lois se embaraza y al llegar el quinto hijo, tienen muchos más problemas financieros.

A pesar de todos los problemas que pasan, 3 de los 5 hijos son superdotados: Malcolm es un genio, es un científico y con una gran capaciad para la programación, Dewey tiene un increible talento musical y una astucia fuera de serie, y Reese aunque parece un tonto, tiene una habilidad escepcional para la cocina, puede cocinar casi cualquier platillo.