La cuarta temporada comienza cuando Sydney descubre un documento clasificado denominado Proyecto S.A.B. 47. En dicho documento se explica que Sydney Bristow fue sujeto "activo" de un proyecto que comenzó el 17 de abril de 1975, denominado Proyecto Navidad. Y también explica que la CIA autorizó la ejecución de Irina Derevko y fue Jack Bristow quien la llevo a cabo. En esta cuarta temporada Sydney pasará a formar parte de una rama secreta de la CIA llamada APO, la cual estará dirigida por Arvin Sloane al más puro estilo SD-6 y tendrá como compañeros a su padre Jack Bristow, a Vaughn, Dixon, Marshall, Weiss y una reclutada de última hora, su hermana Nadia Santos.

Este año Vaughn deberá enfretarse a sus demonios tras los acontecimientos del final de la tercera temporada, y Sydney deberá descubrir a tiempo una conspiración llevada a cabo ante sus ojos y que lleva desarrollándose desde hace décadas, y que podría llevar al fin del mundo tal y como lo conocemos.

En esta etapa se comienzan a cerrarse las tramas de la serie, al descubrirse muchos detalles acerca de la obra de Rambaldi, así como el papel que juegan algunos personajes en las profecías. Además, los hechos del último episodio repercutirán definitivamente en el transcurso de los acontecimientos, que desembocarán en el inevitable final.