Tras ser contratado por el presidente de Estados Unidos (Charlie Sheen), Machete (Dany Trejo) se embarca en una peligrosa misión: acabar con el líder de un cartel y un traficante de armas multimillonario y excéntrico llamado Luther Voz (Mel Gibson), quien ha ideado un plan para llevar el caos y la destrucción a todo el planeta con una potente arma espacial. The U.S. government recruits Machete to battle his way through Mexico in order to take down an arms dealer who looks to launch a weapon into space.