Todo comienza cuando Sam sale misteriosamente del infierno y salvando a Dean de algo desconocido, pronto se dan cuenta de que los monstruos son diferentes y se tiene que aliar con Sam y su abuelo materno Samuel Campbell para descubrir que sucede. A lo largo de los primeros capítulos se nota que Sam esta diferente y Dean empieza a desconfiar y tras la cacería del Dios Verita (dios de la verdad),se dan cuenta que tienen un gran problema, Sam no tiene alma. Tienen que cazar alfas (el primero de cada especie de monstruo) y asi el demonio Crowley les devolvera el alma de Sam (aparentemente el saco a Sam del infierno pero después se enteran de que en realidad fue Castiel) pero a pesar de esto Sam no quiere su alma ya que esto podria matarlo por que lucifer ha torturado su alma en el infierno a lo largo de ese año.