La película narra la historia de una joven pareja, Sophie (Amanda Seyfried) y Victor (Gael García Bernal), que están de vacaciones en Italia y que reciben una carta "dirigida a Julieta". Esta carta ha sido escrita por una mujer, Claire (Vanessa Redgrave) que busca a un hombre llamado Lorenzo (Franco Nero) con el que hace muchos años tuvo una aventura durante unas vacaciones en Italia. Sophie emprenderá entonces un viaje por la Toscana para encontrar este antiguo amor de Claire.