Recorreremos la mansión del primer Resident Evil, la comisaría del segundo, las áreas de la ciudad del tercero, y el pueblo y áreas cercanas del cuarto. Asimismo, cada uno de estos cuatro capítulos de los que consta el juego serán jugables con dos personajes diferentes, correspondientes a cada uno de los títulos a los que hace referencia (Jill y Chris, Leon y Claire, Jill y Carlos, y Leon y Ada, respectivamente).